癌症免疫療法
」 癌症 免疫療法
她癌症免疫療法後產生1罕見眼睛副作用 4原因都可能致此眼疾嚴重恐失明
醫療持續進步，癌症有了許多新的治療方式，標靶治療、免疫療法等都能為患者的治療帶來轉機，不過這些藥物也有可能帶來罕見副作用。像71歲朱女士，罹患輸尿管尿路上皮癌，經過手術切除並在術後使用免疫療法，但在第2個循環（cycle）的免疫治療時，卻出現視力模糊、頭痛、皮膚出疹等症狀。經過檢查發現，這竟是免疫藥物所導致的罕見副作用「葡萄膜炎」，使朱女士右眼視力從1.0降到0.8、左眼視力0.6降至0.3，並合併有黃斑部病變、嚴重漿液性視網膜剝離。不過，暫緩免疫療程並經過局部類固醇注射及藥水治療後，1個月內症狀便逐漸獲得改善，追蹤3年目前都沒有癌症或葡萄膜炎復發跡象。什麼是葡萄膜炎？ 有哪些症狀？有哪些病因？「葡萄膜炎」顧名思義就是眼睛內的葡萄膜出現發炎情況，不過所謂的葡萄膜並非單一組織，台北榮總眼科部葡萄膜炎及眼矯型科黃德光主任表示，它包含虹膜、睫狀體、脈絡膜等，不管是虹彩炎、睫狀體炎、脈絡膜炎都是葡萄膜炎，它是跟身體狀況最息息相關的疾病之一。葡萄膜炎的常見症狀包含持續性的視力模糊、不正常的飛蚊症增加、眼睛紅、痛、畏光而且初級眼藥水無法緩解等，黃德光主任提到，葡萄膜炎有可能會造成白內障、視網膜病變、視神經病變、黃斑部病變等，在已開發國家中，它是造成失明的前十大重要原因之一，而造成葡萄膜炎的原因包含：惡性腫瘤感染藥物作用自體免疫治療需先釐清病因 免疫罕見副作用發生率不到1%其中，免疫藥物會誘發自體免疫反應，少數患者會出現葡萄膜炎的情況，是免疫療法的罕見副作用。黃德光主任指出，研究顯示，這樣罕見的副作用發生率約為1－2%，甚至有些研究指出發生率僅有不到1%。因此，民眾不需要太過擔心、拒絕使用免疫療法，而且若是出現葡萄膜炎也能透過治療改善症狀，但治療方式會因為病因而有所不同。像有些病人並非藥物作用所致，而是腫瘤轉移或是腫瘤引發自體免疫反應攻擊所致，這時應先審視全身腫瘤控制的情況，是否有其他地方的轉移，並針對腫瘤本身加以治療。另外，除了免疫治療外，傳統的化療可能會造成免疫低下而伺機感染，導致葡萄膜炎，針對這種葡萄膜炎，需要先確立病原體，並加以抗生素或抗病毒藥物治療，控制眼睛或身體的感染，降低失明的危險。而葡萄膜炎，若確定是免疫治療所產生的罕見副作用，症狀輕微時會先使用眼藥水，嚴重時則會暫停使用免疫療法並加上身體消炎藥物或眼內注射，緩解發炎改善症狀。不過，黃德光主任坦言，診斷葡萄膜炎對一般眼科診所來說並不難，但若要找出導致葡萄膜炎的原因會是一個困難點，因為它需要高階檢查，而且除了眼科檢查外，還需要全身免疫、感染檢查等，全台約有2－3千位眼科醫生，這之中能診治葡萄膜炎的醫師可能不超過30個。所以，黃德光主任提醒，癌症患者若有葡萄膜炎疑似症狀，應盡快就醫尋求專業醫師診治，葡萄膜炎需要醫院內腫瘤科、感染科、免疫科及眼科的醫療團隊共同照護，才能使患者達到完善的腫瘤治療與維持良好的生活品質。
癌症治療引發眼睛葡萄膜炎 七旬婦視力剩0.3險失明
71歲朱女士罹患輸尿管尿路上皮癌，手術後接受最新癌症免疫療法，腫瘤獲得大幅清除。惟在後續追蹤過程中，感到左眼視力模糊、頭痛、和皮膚出疹等症狀至眼科就醫。視力檢查結果右眼視力還有0.8，左眼視力只剩0.3；雙眼有輕微初期白內障，及雙眼後葡萄膜炎，合併黃斑病變及嚴重漿液性視網膜剝離，詳細檢查發現為免疫療法藥物誘發非感染性葡萄膜炎的罕見病徵，經局部類固醇注射及藥水治療後，頭痛和視力都獲得完全緩解，恢復原本的視力和正常的生活，追蹤三年無身體癌症或眼睛葡萄膜炎的復發。臺北榮總眼科部葡萄膜炎及眼矯型科黃德光主任表示，葡萄膜炎是眼內的組織發炎，由於診斷與治療困難，是已開發國家造成民眾失明的主要原因之一。葡萄膜炎往往跟全身疾病相關，可能跟自體免疫疾病如僵直性脊椎炎相關，可能跟身體的感染如帶狀泡疹相關，也有可能是跟服用的藥物相關；因此，葡萄膜炎的診斷與治療往往也要從全身的系統疾病研究著手。隨著國人平均壽命的增加與生活環境的改變，癌症多年來一直高居台灣民眾十大死因之首。黃德光主任提醒，新的標靶藥物與生物治療能夠有效的控制病情，大幅延長患者的生命和改善生活品質。然而在治療中的患者，卻有可能因許多不同原因，可能是疾病本身，可能是使用的藥物，而造成眼內的葡萄膜炎，進而造成視力傷害，但是若能即時準確地診斷與治療，就能夠恢復正常的視力與視覺品質，患者應該要謹慎面對，並告知醫師正在使用的相關藥物。臺灣常見的葡萄膜炎，就有23種以上的相關病因發表在文獻上；這些成因之中以自體免疫相關原因占多數，然而也有部分葡萄膜炎是因為體內的感染、腫瘤、或藥物所引起。因為原因多樣且治療方向迥異，正確的診斷與治療關係到病人身體和視力恢復的程度。隨著國人平均壽命的增加，惡性腫瘤對國人健康的威脅持續增加。根據國民健康署統計，國人癌症的發生率已達到每年每一千人中有3人以上新罹癌，伴隨而來的癌症治療與長期照護相對重要。這些患者中，偶爾也會有產生葡萄膜炎的時候，眼睛的葡萄膜炎可以在治療的任何時期發生，跟疾病的狀態息息相關，千萬不能小看。葡萄膜炎常見的症狀，包括視力模糊或嚴重不正常的飛蚊症增加，只有極少數人以單純的眼睛不舒服表現。眼科醫師經過精密的儀器和散瞳檢查後，可以根據檢查的結果，譬如角膜內皮上聚集許多沉澱物，眼內的發炎細胞增加，視網膜和脈絡膜產生病灶，就可確診葡萄膜炎。癌症治療中發生葡萄膜炎，最擔心的是腫瘤自己產生的葡萄膜炎。臨床上有時能看到身體的惡性腫瘤或血液腫瘤轉移到眼內，這時檢查可能可以看到脈絡膜或葡萄膜腫塊、視網膜下細胞浸潤、或玻璃體內不正常的白血球浸潤；少部分病人因為腫瘤本身引發的自體免疫反應攻擊視網膜細胞可能會造成特殊的視網膜病變。所以發現癌症病人有葡萄膜炎時，應該先審視全身腫瘤控制的情況，是否有其他地方的轉移，並針對惡性腫瘤本身加以治療。另一種偶爾會見到的葡萄膜炎，是因為傳統的化療所造成的抵抗力低下，使患者被病原體伺機感染。其實沒有罹患惡性腫瘤的患者，偶爾也可能因為身體的感染散播到眼內而產生葡萄膜炎。只是罹患惡性腫瘤的患者遇到這些感染，由於抵抗力差，延誤治療不只眼睛受到影響，更可能有生命危險。針對這種葡萄膜炎，往往只要確立病原體，加以抗生素或抗病毒藥物治療，就能控制眼睛或身體的感染，降低失明的危險。癌症免疫療法在最近幾年逐漸盛行，針對腫瘤可以有效的治療而且身體的副作用較不劇烈，帶給患者更好的腫瘤治療和高的生活品質。罕見狀況下，有些患者會被這些免疫療法藥物，誘發自體免疫的反應，更少數的患者，則以葡萄膜炎來表現。患者的葡萄膜炎表徵千變萬化，有些只有些微發炎細胞增加，有些產生比較嚴重的脈絡膜發炎。所幸這種癌症治療藥物所引發的葡萄膜炎，相較於前兩者，較沒有重大的生命危險，只要針對發炎加以治療，輕微時使用眼藥水，嚴重時暫停使用免疫療法並加上身體消炎藥物或眼內注射，即有可能讓發炎緩解消除，讓病患恢復視力。黃德光主任提醒，癌症的治療，需要完整的醫療團隊全人治療，才能帶給患者最有效的治療以及生活品質。而人類的視網膜，是少數人體器官，可以直接觀察到血管的長相以及有無發炎細胞浸潤的構造。當在癌症治療中發生眼睛疾病，應立刻就醫檢查，除了能夠確保視力與視覺品質外，有時甚至能觀察到身體的健康狀況。
國內首見！一箭雙鵰癌症治療法 「抑制腫瘤又活化免疫細胞」一次完成
癌症盤據國人十大死因之首已40年，國人罹癌率逐年攀升，傳統的手術治療僅能治療罹患局部腫瘤的病人，化學療法和放射線療法雖能殺死快速生長的癌細胞，但卻有許多不良副作用。近年來標靶治療成了癌症新興療法，但癌細胞透過持續地基因突變產生抗藥性，並改變腫瘤微環境進而逃脫免疫系統監控，癌症免疫療法因而誕生。然而，綜觀目前癌症治療方法皆無法同時抑制癌細胞及調節腫瘤免疫微環境，合併使用不同類型的標靶抗癌藥物雖可增強抗癌效應，協同及加成抗腫瘤與免疫調節效應。但因藥物相互作用改變常導致脫靶的副作用，還可能影響藥物吸收與代謝。國家衛生研究院生技與藥物研究所新藥研發團隊運用激酶蛋白結構與活性最佳化的策略，成功開發具有高親和力、高度選擇性、低副作用的AXL與MERTK新穎雙重激酶抗癌小分子抑制劑BPR5K230，可雙重抑制AXL與MERTK過度表現，克服專一激酶抗癌藥物的抗藥性問題，並激活免疫反應打擊癌細胞。此藥品目前已申請專利保護。酪胺酸激酶是透過轉移三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）上的磷酸至蛋白質上的酪胺酸殘基以傳遞訊號。在癌化與惡性進展過程中，因酪胺酸激酶的基因突變或擴大，導致酪胺酸激酶受體（receptor tyrosine kinase，RTK）的蛋白質磷酸化會異常活化，進而促使細胞持續存活、增殖、運動、代謝重整，以及躲過免疫系統的監控。AXL-MERTK的酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKIs）乃是經由雙重抑制RTKs中的AXL與MERTK酪氨酸激酶，以降低腫瘤細胞存活和轉移能力，並促進免疫細胞對腫瘤的作用。國衛院新藥研發團隊運用國衛院生技藥研所專利保護之特有激酶特異性小分子合成化物資料庫和蛋白質晶體結構學的藥物設計產出化合物BPR5K230，可同時抑制AXL與MERTK激酶活性，減少腫瘤中的M2腫瘤相關巨噬細胞，並增加脾臟中的效應T細胞，並具有良好的口服吸收率與體外肝細胞微粒體穩定性。在EGFR突變人源非小細胞肺癌動物模型試驗中，BPR5K230與市售藥物Erlotinib合併使用可克服Erlotinib耐藥性。新穎AXL與MERTK小分子雙重酪胺酸激酶抑制劑為國內首見雙重激酶抗癌抑制劑新藥，目前國內學界和業界均無類似和MERTK與AXL小分子酪氨酸雙重激酶抗癌抑制劑的開發，本技術將能在癌症治療以及癌症免疫調控中有顯著的功效，將創新科學發現轉化為精準癌症療法，未來將積極與國內外大廠技術移轉連結，合作推動臨床試驗，進而帶動國內外生技新藥產業的成長及國際競爭力。
有感余苑綺年花3百萬抗癌 余天籲設立台灣癌症藥品基金
癌症醫療負擔沉重讓許多癌友家庭經濟不堪負荷，立委余天今（5）日攜手台灣年輕病友協會、台灣癌症基金會舉辦記者會，呼籲政府仿效英國，盡速設立「台灣癌症藥品基金」（CDF），支持病友勇敢抗癌，並確保健保資源永續；他也呼籲，因應罹癌年輕化趨勢，應提早癌症篩檢年齡，讓青年人早發現早治療，降低晚期癌的比例。余天表示，台灣推行健保的目的是希望國人「病得起」且「不因病而貧」，但是癌症新藥與技術費用高昂，健保又不給付，病友無法及早獲得較好的治療。他認為，政府有必要出面，效法英國，在健保總額外，建立台灣癌症藥品基金。余天說，自己是病友家屬，非常了解抗癌的辛苦，治療過程中，除了依靠病友本身的意志力，更需要家庭經濟支持，各種新興癌症療法，例如女兒余苑綺治療費一年動輒2、3百萬元，不要說一般勞動族群無力負擔，就連他個人都覺得吃力。他強調，設立台灣癌症藥品基金刻不容緩，自己也將發動立委連署，向衛福部和行政院建言。台灣年輕病友協會理事長潘怡伶表示，衛福部統計，20-64歲勞動人口罹癌數逐年增加，每年門、住診人數近47萬人，而罹癌後絕大部分因為治療副作用無法保有工作。她說，台灣進入低薪時代，青年族群買不起房可以選擇不婚、不育，卻不能選擇不生病，希望政府支持台灣癌症藥品基金，年輕癌友才有機會使用更新更好的癌症新藥，保有勞動生產力。病友協會理事劉桓睿也指出，國際癌症醫療趨勢顯示，癌症免疫療法相較於標靶和化療，副作用較低、能維持較好的生活品質。部分癌友也因此得以返回職場工作，一邊治療一邊維持經濟收入。此外，有些癌別面臨現有用藥選擇少，治療效益不佳的困境，比如胃癌、食道癌。近年來歐美國家多建議以免疫或免疫合併療法進行醫療療效上也多有突破性進展。然而同樣面臨高額負擔，需要政府伸出援手。台灣癌症基金會執行長、台北市立萬芳醫院顧問醫師賴基銘教授指出，病人有新藥可選擇，但有時因健保未給付，病人付不起而無法使用，如何在完全給付、完全不給付之間，有其他選擇，政府應思考其他健保外的財源支持癌症新藥基金，從政府、癌友、藥廠多元參與形式，兼顧照顧經濟弱勢病友，也確保健保永續發展。健保署科長連恆榮表示，健保如何在藥品效益和資源分配上取得平衡，確實需務實考量，增加健保資源外的財源，是比較具彈性作法，健保署樂觀其成。國健署主秘王怡人表示，成立基金也會有面臨資源有限性的問題，癌症藥品基金政策會再與署內研議。圖說：
抗癌新突破！讓腫瘤細胞無路可逃 有助免疫治療效果更好
癌症已連續39年蟬聯國人10大死因之首，持續對國人生命健康構成莫大威脅，但近年因免疫療法的出現，讓癌症治療出現一道曙光。然而，癌細胞誘發周邊環境產生慢性發炎反應、雜亂增生的血管與極化的巨噬細胞抑制了免疫反應，讓癌細胞逃避免疫細胞監控，使免疫檢查點抑制劑對實體腫瘤的有效反應率只有20~30％，因此調控腫瘤微環境就是成功治療的關鍵。國衛院癌症研究所李岳倫研究員之研究團隊發現，粒線體內多功能蛋白酶Lon，可透過調控「活性氧」濃度，在癌細胞活化發炎反應訊息傳導，誘導癌組織與周邊的巨噬細胞分泌抑制型細胞激素，抑制T細胞免疫反應，以及促進腫瘤血管新生，從而使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊。本研究已於109年12月發表於美國癌症免疫治療學會(Society forImmunotherapy of Cancer, SITC)官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。而團隊繼續以「血管正常化」的思維研發VEGF121-VEGF165融合蛋白藥物，藉由抑制細胞內外的內皮細胞生長因子VEGF訊息傳導、抑制腫瘤血管增生，促使腫瘤內原本絮亂無章的血管變為較正常，同時增加腫瘤微環境中殺手T細胞與自然殺手(NK)細胞的進入。VEGF融合蛋白藥物與免疫檢查點抑制劑anti-PD-L1的合併治療可在動物實驗中更加有效抑制腫瘤生長，同時克服癌思停標靶藥物抗藥性。團隊以「新穎融合蛋白促血管正常化以克服抗藥性及增強癌症免疫療法」技術獲頒「2020第17屆國家新創獎─學研新創組」獎項。研究團隊證實在腫瘤微環境中，癌細胞會演化出逃避免疫細胞監控的能力。癌細胞可活化發炎反應訊息傳導：p38-NF-κB，並促進腫瘤血管新生，且竟可以同時利用外泌體分泌系統與粒線體DNA釋放，將干擾素訊息傳導路徑據為己用，進而逃避免疫系統的監控！從而誘導巨噬細胞極化，抑制T細胞活性，成為適合癌細胞生長或轉移的免疫抑制環境。透過動物實驗，證實VEGF融合蛋白抑制腫瘤過度血管新生、抑制癌細胞缺氧代償作用(HIF-1α路徑)、減少巨噬細胞極化成促腫瘤生長的M2巨噬細胞、並減少分泌VEGF-A、IL-6、TGF-β，改善免疫抑制的腫瘤微環境，並增加腫瘤微環境中免疫細胞的進入、讓anti-PD-L1的合併免疫治療效果更加顯著。本研究相關的重要創新概念與技術，已獲得美國(US patent No.10,851,142 B2)、日本、及歐盟的專利保護。VEGF融合蛋白藥物目前已完成動物有效試驗，之後將繼續完成進入臨床試驗前之動物安全性測試，期待未來將開發為癌症新藥，提供癌症患者一個搭配免疫療法的治療選擇，成為新穎的癌症組合治療。