T細胞免疫原
」 王長怡 EUA 中和抗體效價 免疫記憶 UB-612
金牌疫苗抗Delta2／攻防設計複雜如鋼鐵人裝甲 UB-612共6道防線阻病毒
眼前激烈的全球疫苗競賽，在2003年SARS疫情爆發時就上演過，從尋找病原體、治療方法、檢驗試劑到疫苗研發，中、港、台三地比賽看誰快，當年6月間，台灣國防醫學院預防醫學所宣布以病毒蛋白作為疫苗雛形時，聯亞生技同步完成胜肽疫苗設計。但這場疫苗競賽，隨SARS疫情3個月後消失，也草草收場。沒想到，同樣的場景2020年再度上演，只不過這次COVID-19迄今尚未消失，在全球大規模流行後還輪番出現新變種，讓新冠疫苗「被破功」，「突破性感染」案例未曾斷過。聯亞董事長王長怡告訴記者，「要對抗變種病毒，人體免疫力是絕對關鍵，因為新冠病毒無論再怎樣變化，都還是冠狀病毒，只要免疫細胞能夠辨識出來、並啟動相對應、正確的免疫反應，就可以防範。」在2003年6月初，聯亞就已經成功設計出SARS疫苗。（圖／報系資料庫）當年設計SARS疫苗的王長怡，如今又設計出新冠疫苗UB-612。她拿出厚厚六大落專利文件，自豪地說：「要是我設計不出來，應該也沒人做得到。因為我早在18年前就有對抗SARS的經驗，這中間還有對抗口蹄疫、阿茲海默症等經驗。」「也可說，這次UB-612疫苗是我過去近50年在醫學生化上的總結具體成果。」「去年為了設計這個疫苗，從拿到新冠疫苗的序列組合到解構分析，再到疫苗的設計方向跟具體結構等，前後花了1個半月的時間。」「那段期間，我幾乎是沒日沒夜的專注在研發上，要是寫錯一個符號，就要整個重來。」王長怡翻開密密麻麻寫滿疫苗各段蛋白質結構式代碼的專利報告。像教授上課般，王長怡耐性地仔細解釋，「UB612的胜肽設計，是本著愛心安心兩大原則。次單位胜肽疫苗安全性奇高，施打後的不良反應低。我取病毒不變的重要片段，來設計T細胞免疫原、引發並增強T細胞免疫反應。因此，無論病毒怎樣變異，都逃不掉已引發的T細胞免疫反應，這次的Delta也一樣。」王長怡進一步說明，UB-612共精準設計6道免疫攻防陣線，包括：病毒欲進入細胞而與細胞受體結合處（receptorbinding domain, RBD）的首要敲門磚，即以此病毒第一棘蛋白（Spike 1, S1）之RBD蛋白抗原，來引發免疫B細胞反應以增強抗體的生成，還加入獨創的5條抗原決定位胜肽（antigenic determinant peptideepitopes），可毒殺細胞內病毒的CD8+T細胞（cytotoxic T lymphocytes, CTL）及幫助B細胞產生更佳抗體的CD4+助T細胞（T-helper cells, Th）。王長怡解釋，這些胜肽選自於新冠病毒具免疫優勢之M、S2和N三蛋白的保守胜肽序列區域（conservedpeptide regions），不易發生突變，而又可與人類後天免疫（adaptive immunity）息息相關的第一類和第二類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA-I and HLA-II）結合，致穩定地增強人體免疫。「經過如此精準設計的混合胜肽疫苗，才可活化並引發接種者的CD4+助T細胞與CD8+T細胞兩種免疫T細胞之雙邊夾攻反應效能，產生具強化免疫功效的Th1輔助細胞（Th1）型之T細胞免疫反應，有效對抗新冠病毒。」她滔滔不絕地說。UBI集團及相關研究團隊。（圖／翻攝UBI、Vaxxinity官網）而就B細胞抗原引發功能性中和抗體效價的設計，她更是煞費苦心，「首先，要選對攻防重點！我只取S1 RBD部位、而不是整段S，因病毒需靠這部位進入細胞、所以較不易突變，攻毒有效就是這層意思。」「又加了scFc使成為融合蛋白、易被佐劑Alum吸附、停留在肌肉注射部位、不會進入血液到處亂竄。」如此複雜的攻防設計，有如電影《復仇者聯盟：終局之戰》主角鋼鐵人的奈米科技（能快速生成戰鬥裝甲及武力裝備），在人體內產生的成效就是阻絕病毒，並誘發自體免疫反應。「這些都是目前其他疫苗所做不到的。」王長怡說。作為一名疫苗發明人，擁有超過80種胜肽專利技術的王長怡說，「新冠疫苗設計成功後，我有把握將其免疫概念應用到HIV（愛滋病）跟C型肝炎的治療或預防疫苗上。」不過，要等到忙完新冠疫苗後。
金牌疫苗抗Delta3／跟隨三位諾貝爾獎得主學習 王長怡是洛克斐勒大學首位亞裔女性博士生
「我不是海歸派。這是我從22歲以後，第一次在台灣連續待了這麼久的時間。」聯亞生技董事長王長怡首度在台北市東區受訪，這裡是她作戰的密室。難得放輕鬆的王長怡對記者說：「這次因為新冠疫情，我意外在台灣已經待了一年多，不過，我一定要等到UB-612取得EUA（緊急授權），我已把手臂留給它，之後才會回美國處理UBI（聯合生技） 事業。」今年70歲的王長怡，一生在生技醫學裡打拼，不但是疫苗設計發明者，還是創業家，她在美國創辦UBI集團，內湖的聯亞生技為UBI子公司。「我生在台灣，北一女畢業後以甲組第一志願進了台大化學系。」「當年理科的排名比工科前面，要是我考壞了，就會進台大電機系，那會是一個完全不一樣的人生。」王長怡笑說。王長怡的父親王成聖是前國大代表，創辦《中外雜誌》，但她兒時以父母好友國際知名物理學家吳健雄博士為標竿，5歲就立志當科學家。難得輕鬆的王長怡，平日幾乎沒有休息時間，偶爾會靠跑馬拉松鍛鍊體力。（圖／報系資料照）台大畢業後，王長怡1973年赴美國洛克菲勒大學，在免疫學和生物化學領域接受博士生訓練。「對我來說，這段期間是很具啟發性的人生經歷。我是該校第一個被錄取博士班研究生的亞洲女性。而該校在生物醫學領域的成就是全球知名的。」王長怡透露說：「當時『免疫學』是醫學祕密武器的觀念剛萌芽，也是這樣的信念，吸引我投入這個無限可能的領域。」王長怡先後跟諾貝爾化學獎得主Robert B. Merrifield博士、諾貝爾醫學獎得主Gerald Edelman博士、諾貝爾生理學和醫學獎得主RalphSteinman博士學習，最後在「免疫病理學之父」Henry Kunkel教授的實驗室中進行博士論文研究，選擇人類免疫系統做為題目。「從洛克斐勒大學獲得生物化學和免疫學博士學位畢業後，我立即被當時世界上最大的癌症中心MemorialSloan Kettering Cancer Center (MSKCC)屬下的Sloan KetteringInstitute（SKI）邀請去建立我自己的分子免疫學實驗室，並幸運地得到Arthur J.和Leslie Levine基金及NIH的贊助。」王長怡說：「我是該研究所最年輕的首席研究員和實驗室負責人。」喜歡研發創新的王長怡，1985年創業，在紐約長島成立UBI集團，以動物及人體疫苗為主業，1998年應經濟部跟國發基金的邀請回台成立聯亞生技開發，隨後成立聯合生物製藥（簡稱「聯生藥」）及聯亞藥業（簡稱「聯亞藥」），打造了台灣最大的疫苗製劑生產線，從疫苗研發、原液生產、充填製劑到行銷，台美團隊一條龍。長達兩個多小時的訪談尾聲，王長怡突然起身，走到屋內一角，進入不到一坪的迷你內室。「在台灣的這段期間，每天幾乎工作都超過20小時，很忙碌，當覺得壓力大時，就會到角落的禱告室，靜坐並欣賞窗外滿園的綠、沈澱心情。」身為基督徒的她，在密室裡讓一顆心平靜安穩，重新得力。「我喜歡古典音樂、這也是我最好的紓壓方式。」很久沒看到先生、女兒跟女婿及外孫子女的王長怡開心地說，「等到聯亞UB-612取得EUA、完成接種後會想要盡快跟他們及UBI同仁見面。」
金牌疫苗抗Delta4／免疫學博士：治療預防大不同 疫苗抗體「有效」比「量高」更重要
「怎樣的疫苗才算是一支好、成功的疫苗？」聯亞生技董事長王長怡表示，要看疫苗的用途，拿來治療的就要有效對抗病毒，拿來預防疾病的話，就要能讓人體免疫系統記憶住，接種疫苗後，面對該病毒能有效啟動自體免疫機制，兩者本質大不同，疫苗設計自然也不一樣。王長怡進一步解釋，「治療性疫苗，著重在能夠產生多少中和抗體以對抗疾病，因此中和抗體的數量很重要，但中和抗體會隨時間遞減，對抗病毒的效果也會愈來愈差，這或許可用來解釋『為何有越來越多的突破性感染發生？』所以有施打第三針的必要性。」「預防性疫苗則不同，它側重人體自身免疫細胞能否事先記憶對該病毒的免疫反應，遇到病毒時，只要能正確啟動、產生抗體，就可以有效對抗疾病。」因此她定義，「衡量一個成功疫苗的關鍵，是誘發人體免疫反應、產生免疫記憶的能力高下，而非中和抗體效價的高低。」聯亞生技台灣實驗室。（圖／總統府提供）「平時中和抗體若太高，會造成身體負荷太重。我的設計是平時中和抗體效價維持低位以減輕身體負擔，一旦發現病毒入侵，T細胞及B細胞的免疫記憶會被喚醒，然後人體迅速反應並精準消滅病毒。」王長怡指出，這次中研院數據顯示受試者打UB612第三劑的中和抗體效價暴增37.2倍，再次證明T細胞及B細胞協同產生高效免疫記憶的重要功能。「施打第三劑，你可視為是加強針，來補強人體免疫反應，但，另一方面，也是一種便宜、簡易的第三期臨床試驗，就是模仿人體再次或真正遭遇病毒時的反應。」王長怡認為：「光從結果數據來看，UB-612的第三劑，無論前兩劑的劑量是高還是低，是10mcg、30mcg或是100mcg，都可以看到中和抗體的量顯著拉高，這就是正確啟動人體免疫反應的證據。這點，也是目前其它新冠疫苗都達不到的效果。」依據英國與印度的跨國最新研究發現，Delta變異株能夠讓已經完整接種新冠疫苗的人，抗體產生的保護效果下降8倍；此外，全世界愈來愈多醫護人員出現突破性感染。一位不願具名的醫界人士指出，「就Delta甚至更具免疫逃脫性的Mu病毒來勢洶洶，恐怕需要研發設計全新的新冠疫苗，現階段更迫切的是，如何加強醫護人員對變異株的疫苗反應。」